分子动力学模拟筛选mTOR1信号通路抑制剂

雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶标过活跃与多种疾病（例如癌症和糖尿病）有关。可以通过有效抑制mTORC1来治疗，这可以通过防止精氨酸破坏mTORC1亚基1（CASTOR1）的细胞质精氨酸传感器而实现，该蛋白通过与CASTOR1结合而朝向RAGS亚复合物2（GATOR2）复合物活化。一个有吸引力的想法是确定精氨酸类似物与CASTOR1的结合能力与精氨酸一样，但不会破坏CASTOR1–GATOR2的相互作用。本项目进行了分子动力学模拟，研究了精氨酸类似物与CASTOR1的结合以及结合自由能，然后计算氢键的形成，均方根偏差和均方根波动动力学。结果：结合自由能的计算表明，Nα-乙酰基精氨酸，瓜氨酸和去甲精氨酸与CASTOR1具有足够的结合亲和力，可与精氨酸竞争。氢键分析表明，norarginine，N α -乙酰基-精氨酸和d精氨酸具有更多H键，可以促进其进入窄结合口袋。结论：Norarginine和N α -乙酰基精氨酸是mTORC1的抑制顶端候选药物，用N α -乙酰基-精氨酸是最好的选择。