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机器学习与虚拟筛选

QSAR，基于机器学习的预测筛选

技术能力

分子动力学模拟

分子动力学（Molecular Dynamics，MD）模拟即通过传统牛顿力学，在考虑分子间相互作用力和分子内的原子间的成键作用，以及与溶剂之间的亲疏水作用下，通过迭代更新每个粒子的新的位置和速度从而对反应进行模拟，通常外部设置NPT或NVT系宗来模拟实验条件，在进行能量最小化之后使得整个体系达到平衡，对平衡后再进行模拟一定时间尺度，最终通过对平衡后的轨迹进行统计分析每个原子或者整体结构的变化，最终对某些现象给出分子、原子尺度的解释。

分子动力学模拟主要包括以下具体内容：

所提供的分子动力学模拟类型

· 研究各种蛋白、RNA、DNA与各种有机、无机化合物的复合物体系的相互作用机制：

· 蛋白受体-小分子化合物配体之间的作用机制；

· 细胞膜、脂类化合物与多肽、天然化合物的相互作用在分子层面的机理；

由同源建模产生的化合物晶体结构优化；

其他高级方法：

· Slab单板动力学模拟；

· 定向拉伸动力学模拟；

· 金属表面材料模拟；

· 石墨烯等二维材料有关模拟；

· 树状、球型等非常规形状模拟。

针对模拟结果进行分析：

分子构象变化：RMSD、RMSF；

化学结合：氢键、盐桥、朝向、位置分布、径向分布、形状变化程度；

复合物结合能、亲和性：MMPBSA；

构象采样：聚类、PCA、简正模分析；

残基分析：特定官能团分析、能量分解。

量子化学QM/分子动力学MM结合：

有机、无机催化机理研究；

质子转移、电荷迁移反应过程；

诱导发光机理；

化学反应中间过程、产物预测。

分子对接

分子对接（Molecular Docking）通常是指将两个分子（比如蛋白-蛋白分子，蛋白-小分子化合物）通过算法改变其中一个分子的局部结构或者分子骨架并计算其复合物的能量大小，并对能量大小进行排序，从而实现特定分子结构的优化，得到更具有活性的结构，通过对数据库中大量分子进行对接，进而实现虚拟筛选，常用于靶向药物筛选、设计，材料化合物结构定向优化等。

不同的分子对接软件侧重不同体系的对接：

蛋白质与小分子体系

蛋白质-小分子化合物体系常使用AutoDock vina进行对接。

其他体系对接

包括蛋白与蛋白（优化侧链）、抗体-抗原、蛋白质-多肽、蛋白质-表面对接、离子-离子对接等体系

蛋白骨架确定的异构体常使用packer进行优化，蛋白蛋白骨架对接：https://cluspro.bu.edu/login.php ，
使用rosetta进行蛋白质局部侧链优化。

定量构效关系

定量构效关系（QSAR）即利用结构的信息来预测候选分子活性的模型，是基于配体的另一种虚拟筛选方法，通过研究基于生物活性变化与一组化合物中的结构和分子变化相关联，从相关性产生统计模型，以开发数学模型预测新型化合物的生物学特性。类似的方法在材料结构-性质方面的预测称为QSPR模型。QSAR广泛应用于药物研发、催化反应等活性分子的合理设计中。

QSAR主要有以下方法：

3D-QSAR及以下传统方法

4D-QSAR及以上与机器学习方法

一维度描述符：原子计数、键计数、分子量、
二维描述符：MACCS、MOL2、拓扑指数、分子轮廓和二维自相关描述符、化学指纹

三维描述符：CoMFA、CoMSIA即比较分子场方法和比较分子相似性方法

4D：考虑多种结构构象的三维化学描述符的扩展
5D：考虑诸如受体柔性和诱导契合的因素
6D：考虑到溶剂化作用在受体-配体主要相互作用中的影响
机器学习方法：使用大量数据，通过手动或者自动特征提取对训练集进行模型训练，从而使用模型进行新的化合物活性预测。
对候选化合物可提取的特征包括显式特征：对分子概况，取代基团/官能团，物理化学性质，非键相互作用特征，特殊功能片段，带电性，亲疏水基团，氢键，立体几何描述符，拓扑特征，动态配体相互作用特征，量化特征，其他描述符；隐式特征：通过神经网络、矩阵分解获得的表征

3D-QSAR

3D-QSAR（Pharmacophore）是从化合物三维坐标表示中提取化学特征，被认为是对结构变化最敏感的。3d指纹是基于药理学模式、表面性质、分子体积或分子相互作用场的化学特征。

各种最新的方法：

最著名的三维指纹之一是分子相互作用场（MIF），基于MIF的指纹可以通过推导三维网格点和复合物活性之间的关系，被用于CoMFA
应用最广泛的3D-QSAR方法是CoMFA和CoMSIA即比较分子场方法和比较分子相似性方法

Schrodinger软件包提供PHASE作为其3D-QSAR功能。
使用互补生物目标场来改进基于配体的3D QSAR模型的两种方法是COMBINE和AFMoC计划
另外两种开创性的3D QSAR方法，HASSLE和MSTD也值得一提

最新的3D-QSAR策略包括Topomer CoMFA、比较结合能分析法（Comparative Binding Energy，COMBINE）、比较分子表面分析法（Comparative Molecular Surface Analysis，CoMSA）和比较残基相互作用分析法（CoRIA）

2D/3D相似性

分子结构相似性搜索是基于配体发现药物的常用技术。其目的是识别并返回结构和生物活性与查询化合物相似的候选化合物。两个分子的结构相似性通常通过计算它们的tanimoto系数（Tc）来评估。化学指纹Tc，也被称为jaccard索引，是对集合之间相似性的度量，这些集合将相似性分数计算为两个特征向量共享的位的分数。高Tc值表明两种化合物相似，但不提供相似的信息维度，例如它们共享的特定化学基团。

有关方法：

3D Tc是一种常见的3d相似性度量，用于计算两个比较配体之间共享分子体积的分数。
基于体积的相似性实现的例子包括化学结构快速重叠（ROCS）程序
基于分子形状高斯表示的药物发现中最流行的形状相似性方法
另一个3D相似性度量是药理学相似性，它只考虑关键功能组之间的体积重叠，与药理学相似性相关的一个类似概念是在FieldAlign工具
Lo等人开发了shapeAlign程序，该程序结合了基于Obabel PF2指纹、形状和药物学点的二维和三维指标，用于无监督的三维化学相似性聚类
费雷拉等开发了一种新的相似性度量，称为化学语义相似性，以根据化学化合物的语义特征（如ChEMBL数据库中的药物注释）对其进行分类
匹配分子对（MMP）形式主义已经出现，作为一种定义特定类型的转换或关系、非环单键取代和促进索引和搜索模拟关系方法的发展
Hussain和Rea开发的分段索引算法是目前最广泛使用的MMP搜索方法，但不支持相似性搜索。
Rensi和Altman开发了一种使用Tanimoto内核嵌入指纹计算化学转化相似性的方法，并将模糊搜索功能扩展到MMP框架

同源模建

同源模建（Homology Modeling）即通过使用多个蛋白质化合物的已知三维晶体结构来为一个仅知道蛋白序列而未知其三维结构的蛋白产生可能的三维结构，用于已知蛋白二维序列，但尚未得到其三维晶体结构的场景。

建模处理过程例子

l 使用Clustal Omega通过多重序列对比找到合适的已知对应晶体结构的多个蛋白；

l 使用RosettaCM进行多模板建模；

l 对产生的晶体结构进行动力学优化；

l 通过分子对接或者动力学模拟进行评估。

量化计算

量子化学（Quantum Chemistry）计算是使用量子化学方法比如DFT、波函数方法来模拟原子之间的化学反应机理。通过引入量子化学计算，可以使用电子结构模型来研究一系列的化学现象，探究其化学本质。

采用量化计算技术，主要进行以下方面的研究：化学反应机理、激发态反应、分子性质预测、弱相互作用、酶催化机理、反应过渡态搜索、反应产物预测、化学性质预测、无机催化机理、分子轨道、波谱预测（IR、UV-Vis、NMR、荧光光谱、ECD、VCD、ROA、ORD、EPR/ESR）。

虚拟筛选

虚拟筛选（Virtual Screening）即利用计算机技术辅助药物或者材料开发。

虚拟筛选涉及技术包括同源建模、分子对接、定量结构-活性关系模型和分子动力学模拟等传统筛选技术。当前以大数据和高性能计算为基础的机器学习技术在大幅提高药物开发效率方面已经表现出巨大潜力，尤其是药物发现方面。

专门为制药公司提供服务的机器学习公司激增，本公司也是其中之一。主要提供包括疾病目标靶点识别、化合物筛选、从头开始的药物设计以及临床图像识别、毒性和ADME的预测等上游技术，又称为CRO技术公司。

我们在虚拟筛选方面有三大优势：